Il cortisolo: l’ormone dello stress

Il cortisolo è un ormone steroideo prodotto dalle ghiandole surrenali, i suoi livelli aumentano in seguito a stress (chiamato infatti anche “ormone dello stress”) piscologico, fisico, traumi o processi infiammatori, oltre al suo caratteristico andamento circadiano, con un picco all’alba e un calo nella sera.

Funzioni del cortisolo

Tra le sue azioni troviamo principalmente le seguenti caratteristiche:

• Antinfiammatorio e immunosoppressivo
• Catabolico, lipolitico, lipogenico e gluconeogenico
• Ha un ruolo fondamentale nella risposta psiconeuroendocrina dello stress

Andiamo a capire il suo funzionamento e la sua importanza.

Fisiologia del cortisolo

Il cortisolo come numerosi altri ormoni, oltre a seguire un ritmo circadiano è soggetto a un controllo a feedback negativo da parte dell’asse HPA ovvero ipotalamo-ipofisi-surrene (livelli di cortisolo alti ne inibiscono la sua produzione, secrezione e viceversa).

La sua sintesi nella corteccia surrenale necessita (come gli altri steroidi) di colesterolo (che deriva in gran parte dalle LDL-c plasmatiche) e stimolo da parte dell’ACTH, un ormone peptidico.

L’ACTH è molto importante perchè oltre a stimolare rapidamente il rilascio di cortisolo nel sangue, stimola l’assorbimento surrenale del colesterolo e la sintesi di altri steroidi surrenalici (DHEA, Pregnenolone), nel lungo termine è fondamentale per mantenere funzionale l’intera ghiandola surrenale.
Motivo per il quale, dopo terapia con corticosteroidi sintetici (che sopprimo la secrezione ipofisaria di ACTH), è prassi comune scalare le dosi del farmaco per favorire una ripresa graduale dell’asse HPA ed evitare una brusca carenza di cortisolo e ormoni precursori, scongiurando così scompensi acuti di elettroliti, volemia e glicemia (crisi simil-Addisioniana).

La secrezione di ACTH avviene invece nell’ipofisi sotto stimolo di un fattore di rilascio prodotto dall’ipotalamo, il CRH.
CRH (ipotalamo) –> ACTH (ipofisi) –> Cortisolo (surrene)

Il cortisolo è fortemente legato a una sua proteina plasmatica, la CBG, pertanto la frazione biodisponibile (circa il 10%) è quella libera, la quale può entrare nelle cellule e può avere un effetto biologico. Aumenta in funzione delle secrezioni epidosiche (stress, bioritmi…) o di alterazioni nella produzione di questa proteina (diabete, patologie tiroidee, malattie genetiche, uso di steroidi cortisonici o androgeni/anabolizzanti).

In condizioni basali, viene prodotto dagli 8mg ai 25mg al giorno di cortisolo che può facilmente raddoppiare in condizioni di stress.

Quando si produce il Cortisolo ?

La secrezione può aumentare in diverse condizioni:

• Restrizione calorica e glucidica
• Assunzione di cibo (principalmente proteico)
• Stress psicologico e condizioni psichiatriche (ansia, depressione)
• Stress fisico (attività fisica, traumi, infezioni, malattie)
• Assunzione di caffeina (nei primi giorni di assunzione)
• Patologie epatiche e renali che ne alterano il metabolismo
• Patologie dell’ipofisi/surrene (malattia di Cushing)

Valori ed esami

I valori di cortisolo al mattino sono in genere tra 8-25 mcg/dl e tendono fisiologicamente a diminuire nell’arco della giornata (2-18 mcg/dl verso sera).

Per la valutazione della funzionalità dell’asse HPA si valutano i livelli di cortisolo e ACTH, nel caso in cui fossero alterati (valori alti o bassi) si distingue se c’è produzione in eccesso o difetto.
Per la produzione in eccesso si può valutare il test di soppressione al Desametasone, uno steroide sintetico molto potente, che in soggetti sani azzera quasi la secrezione di ACTH e cortisolo per effetto di feedback negativo, mentre in patologie da ipersecrezione questo non avviene.

Per completezza diagnostica si può anche fare il test urinario, che consiste nell’analisi della quantità di cortisolo urinario nelle 24 ore, utile nella diagnosi differenziale tra obesità e obesità associata al Cushing.

Si utilizza anche la somministrazione di Cosintropina (ACTH sintetico) per valutare la capacità surrenale di secrezione, se deficitaria indica insufficienza surrenalica o malattia di Addison, se invece non appare deficitaria sotto stimolo indica insufficiente secrezione ipofisaria di ACTH.

Effetti biologici dell’ormone dello stress

Il cortisolo in quanto ormone steroideo, diffonde attraverso la membrana cellulare, legandosi a proteine citoplasmatiche che vengono internalizzate nel nucleo e stimolano quindi la sintesi proteica per le sequenze specifiche del cortisolo, determinandone gli effetti biologici.

Negli ultimi anni è sempre più chiaro come anche gli ormoni steroidei agiscano in tempi molto rapidi attraverso recettori di membrana (azioni non genomiche), analogamente agli ormoni peptidici/proteici.

Le funzioni glucocorticoidi sono quelle tipicamente conosciute, ha un generale effetto catabolico sulla massa grassa (in particolari condizioni anche anabolico) e magra, è iperglicemizzante e ha funzione antinfiammatoria. In realtà ha molte altre funzioni, che possiamo riassumere in più punti a seconda del tessuto o organo bersaglio.

Cortisolo e metabolismo epatico, tessuto muscolare e adiposo

• Aumentata gluconeogensi epatica, ridotta glicogenolisi (favorisce la conservazione di glicogeno)
• Aumentata lipolisi per inibizione delle LPL adipocitarie e insulino-resistenza, in sinergia con catecolammine e GH
• Aumentata lipogenesi ectopica in sinergia con l’insulina (differenziazione cellule staminali e pre-adipociti con deposizione grasso nei visceri, viso, collo, schiena, fegato)
• Degradazione proteine muscolari prima sarcoplasmatiche e poi contrattili (sistema ubiquitina-proteasoma)
• Riduce la sintesi di proteine plasmatiche leganti gli ormoni (CBG, SHBG, TBG)

Bilancio idroelettrolitico e sistema cardiovascolare

• Aumentata escrezione del Calcio a livello renale
• Se in quantità patologicamente elevate ha effetto mineralcorticoide (ritenzione Na+, H2O, ipervolemia, secrezione K+, H+)
• Riduce assorbimento intestinale del Calcio (antagonizza la vit.D3)
• Aumentata contrattilità cardiaca e reattività vascolare (potenziata da catecolammine), favorisce l’ipertensione
• Aumento del filtrato glomerulare

Tessuto connettivo 

• Inibizione della formazione ossea e la sintesi di collagene, inibendo quindi il rimodellamento dei tessuti

Sistema neuroendocrino

• Antagonizza la risposta ipofisaria al GnRH, alterando la secrezione di gonadotropine (LH, FSH) e deprime la secrezione di GH
• Antagonizza la segnalazione della leptina nell’ipotalamo, inducendo leptino-resistenza (sregolazione fame-sazietà)
• Stimola l’appetito, se in cronico iperfagia e aumento ponderale (sinergico con insulina)
• Inibisce la fase REM del sonno (funzionamento del ciclo sonno-veglia e ritmi circadiani)
• Fondamentale per l’equilibrio del sistema nervoso e dell’umore (la carenza causa astenia e stanchezza cronica)
• Riduce la risposta insulinica nel pancreas, alterando il potenziale di membrana e la pompa Na+/K+

Sistema immunitario

• Inibisce la proliferazione delle cellule immunitarie, riduce la risposta di presentazione dell’antigene e la chemiotassi (generale funzione immunosoppressiva)
• Inibisce la sintesi di prostaglandine, inibisce la COX-2 e la Fosfolipasi di membrana A2 (tutti elementi fondamentali della risposta infiammatoria cellulare locale)

Effetti mineralcorticoidi dell’ormone dello stress

Il Cortisolo ha la stessa affinità dell’aldosterone per il recettore dei mineralcorticoidi, ma viene convertito dal rene in cortisone (enzima beta steroide deidrogenasi, 11-Beta HSD2) che invece ha minore affinità col recettore.
Questa funzione ha un limite, infatti l’eccesso di cortisolo una volta saturato l’enzima (sindrome e malattia di Cushing) scavalca l’inattivazione in cortisone, causando ritenzione di acqua, sodio, escrezione di potassio e alcalosi metabolica.

In realtà vi è un caso molto particolare nel quale anche il sano può sperimentare ritenzione e aumenti delle resistenze vascolari tramite il cortisolo: quando si consuma la liquirizia, il contenuto di acido glicirrizico (o glicirrizina) è un potente inibitore della deidrogenasi renale che inattiva il cortisolo, aumentando quindi il rapporto cortisolo/cortisone nel rene.

Nel fegato come in altri tessuti, il cortisone è invece “attivato” e convertito in cortisolo (shunt del cortisolo).

Livelli di cortisolo basso

Contrariamente all’opinione comune, l’ormone dello stress non è prodotto solo per rompere le scatole, la sua assenza può essere fatale in quanto gli altri ormoni controinsulari (glucagone, GH, adrenalina) da soli sono spesso insufficienti a mantenere l’omeostasi del glucosio, come nel morbo di Addison che necessita di terapia ormonale sostitutiva (HRT).

In un individuo sano il cortisolo, il suo pattern circadiano e la sua secrezione sono fondamentali per una buona salute psicofisica:

• La sua secrezione episodica fa parte dell’attività simpatica di attacco o fuga (fight or flight), necessario e sinergico con le catecolammine e la vasopressina, a patto che sia indotto da eventi “realmente” stressanti e non cronicizzi.
• Secrezioni episodiche non croniche, hanno lo scopo di portare a un’aumentata resilisenza psicologica, (capacità di far fronte ad eventi avversi) ovvero una maggior tolleranza dell’evento stressante, ovviamente non sempre questo si verifica
• Il mantenimento della circadianità è associata ad una corretta risposta metabolica ai nutrienti, in contrapposizione ad una perdita di circadianità e livelli più costanti (stress cronico)
• La secrezione episodica fisiologica, specie ai pasti misti/proteici è fisiologicamente corretta e favorisce il metabolismo dei nutrienti (gluconeogenesi, liposintesi se con insulina), la presenza di triptofano e tirosina nelle proteine alimentari sembrano essere determinanti in questa risposta.
• Modula la risposta immunitaria “spegnendo” le infiammazioni in modo fisiologico, senza compromettere la risposta immunitaria da un lato e impedendo la cronicizzazione da un altro
• Durante il digiuno o la restrizione calorica ha un ruolo di potenziamento dell’attività lipolitica delle catecolammine assieme al GH, che altrimenti diventerebbe un fattore limitante nella disponibilità energetica a digiuno

Nella malattia o sindrome di Addison si ha insufficienza nella secrezione di cortisolo, che porta paradossalmente anche a perdita di peso corporeo (sia massa magra che grassa), perchè prevale l’azione degli ormoni anoressizanti, impedendo quindi a questi soggetti di avvertire una fame fisiologica. Il cortisolo basso causa anche affaticamento cronico, ipotensione ortostatica, talvolta dolori muscolo-scheletrici.
Il morbo di Addison è una comune causa di ipocortisolemia primaria, causato spesso da distruzione autoimmune delle ghiandole, mentre altre cause sono la disgenesia e la rimozione o tumori surrenalici.

Cause di ipocortisolemia secondaria sono invece dovute a deficit di secrezione dell’ACTH, quindi ipopituitarismi di vario tipo o traumi cerebrali.

Non vi è alcuna evidenza scientifica o empirica della cosiddetta “adrenal fatigue” ovvero un ipotetico affaticamento surrenalico a seguito di eventi stressanti (ovvero l’opposto che in realtà accade nel corpo…) che porterebbe a ridotta secrezione di cortisolo.
Anzi, risulta che le persone stressate cronicamente e depresse hanno maggior incidenza di ipertrofia o iperplasia surrenalici da IPER, non ipo, funzione della ghiandola, stimolata dall’ACTH.

 Valori di cortisolo alto

Il cortisolo patologicamente elevato (sindrome e morbo di Cushing) porta ad aumento di massa grassa e riduzione della massa magra (obesità sarcopenica), dislipidemia, ipertensione, peggioramento della qualità della pelle con acne e striae rubrae (smagliature tipiche), iperglicemia e insulino resistenza, diabete di tipo 2, immuno soppressione, patologie muscolo-scheletriche e alterazione dell’umore.

Il cortisolo determina un’aumentata sensibilità delle lipasi adipocitarie (ATGL e HSL) alle catecolammine, promuovendo quindi la lipolisi.
Determina anche un’aumentata attività delle LPL responsabili dell’idrolisi dei trigliceridi plasmatici, favorendone quindi il flusso verso l’adipocita.

Queste azioni a prima vista contradditorie, sono in realtà diversamente espresse a seconda della distribuzione del tessuto adiposo e delle condizioni fisiologiche/nutrizionali, infatti: la condizione adipogenica che permette l’effetto lipogenico del cortisolo è determinata da stress cronico che è caratterizzato da cortisolemia a digiuno normale ed eccessiva risposta agli stressor determinando comunque una secrezione complessivamente maggiore del normale, iperalimentazione secondaria a iperattivazione dei centri ipotalamici della fame,  desensibilizzazione progressiva alla leptina e ad eventuali comorbilità psichiatriche (depressione maggiore, sindromi ansiose, bulimia nervosa, binge eating disorder, night eating disorder…).

Sì può dire quindi, che nel complesso l’aumentata esposizione cronica o episodica cumulativa al cortisolo determina un iper-responsività degli adipociti allo stato nutrizionale, ovvero aumentato turnover lipidico (lipolisi+liposintesi), aumentata lipolisi indotta da catecolammine, GH e al contempo maggior attività lipogenica in risposta all’alimentazione.

Gli effetti metabolici a lungo termine di questa condizione (stress cronico, sindrome metabolica o più grave, sindrome o malattia di Cushing) che si autoalimenta sono deleteri per la salute:

• La progressiva desensibilizzazione dell’adipocita all’insulina e aumentata sensibilità alle catecolamine che determina livelli basali più elevati di acidi grassi liberi con conseguente dislipidemia (aumento sintesi epatica di VLDL e LDL)
• Aumento dell’infiammazione di basso grado ad opera di citochine infiammatorie (IL-2/6 e TNF-alfa) secrete dai linfociti infiltrati nel tessuto
• Alterazione psicologiche e del tono dell’umore, dovute a squilibri nei neurotrasmettitori con aumentata sensbilità agli eventi negativi
• Ridotto rimodellamento muscolo-scheletrico, progressiva perdita di massa ossea e aumento della proteolisi basale nel muscolo (MPB), riduzione della quantità e qualità del collagene tendineo/legamentoso (rischio sarcopenia, fratture ossee, lesioni muscolo-tendinee)
• Resistenza ipotalamica e periferica a Leptina e Insulina, con conseguente sregolamento dei circuiti oressigeni-anoressigeni a favore dei primi, perifericamente oltre alla ridotta risposta dell’utilizzo del glucosio (ridotta esocitosi GLUT-4 e attività enzimi glicolitici) abbiamo riduzione delle attività delle deiodinasi indotta dagli FFA, con ridotta conversione di T4 in T3. In aggiunta, effetti genomici del cortisolo determinano una ridotta espressione degli mRNA per le UCP, le proteine disaccoppianti target degli ormoni tiroidei.
• Aumento delle resistenze vascolari, progressione dell’atero e arterioscelrosi, con aumentati rischi cardiovascolari (eventi ischemici e trombotici) 

Come abbassare il cortisolo?

La cortisolo-fobia, sembra essere diffusa tra i bodybuilders o palestrati amatoriali, e come ogni altro mito, con un fondo di verità. L’incomprensione nasce però dal fare un miscuglio tra patologia, fisiologia e realtà pratica dell’allenamento.

La fobia del cortisolo è paradossalmente spesso accompagnata dalla carbo-fobia, cioè si ha sia paura del cortisolo che dei carboidrati, perchè stimolano l’insulina e quindi fanno ingrassare e impediscono l’uso dei grassi durante l’attività fisica (ovviamente non è così).
Infatti è stato dimostrato che in presenza di catecolamine elevate, si bypassa il ciclo di Randle, permettendo un’aumentato uso sia di FFA che di glucosio per sostenere l’intensità dello sforzo.

Pertanto, anche a livello fisiologico si può spiegare la non-inibizione dell’utilizzo dei FFA durante e dopo l’attività fisica, anche supplementata da glucidi e quindi da moderata iperinsulinemia.

D’altra parte abbiamo ancora la questione del cortisolo, che è fisiologicamente stimolato durante l’attività fisica, specie al prolungarsi di essa. Risulta chiaro che la deplezione del glicogeno e del pool di AA muscolari porta ad una maggiore e persistente ipercortisolemia, che se non compensata con una supplementazione glucidica peri-workout porta a maggior proteolisi durante l’allenamento e maggior immunosoppressione dopo l’allenamento. Da cui, l’efficacia in nutrizione sportiva dei carboidrati peri-allenamento.

Nel caso dell’allenamento con i pesi è probabilmente una questione davvero sopravvalutata, la maggior parte delle persone (specialmente al di fuori dell’agonismo “supplementato”) non è in grado di produrre danni enormi al muscolo per periodi di tempo prolungati (>1 ora), oltretutto non consecutivi.
Tuttavia sono stati fatti studi interessanti che dimostrano l’utilità della supplementazione glucidica (e amminoacidica, se vogliamo mettere la ciliegina sulla torta) anche nell’allenamento con i pesi, risultando in un miglior bilancio azotato post-allenamento, dato da una ridotta proteolisi e una simile sintesi proteica (riduzione del cortisolo).

Dal punto di vista psicologico è possibile agire in modo davvero significativo e senza effetti collaterali:
si è visto possibile ridurre lo stress cronico e la cortisolemia con dei protocolli di psicoterapia e meditazione, come dimostrato da diversi studi randomizzati.

I benefici sono dati dal fatto che si agisce a monte della produzione di cortisolo, ovvero riducendo l’eccessiva risposta psico-biologica di un evento stressante attraverso la meditazione, la terapia cognitivo-comprotamentale (CBT) e specifici protocolli integrati di psicoterapia e mindfulness (MBSR protocol).

Non dimentichiamo che il cortisolo è un risultato di interazioni neuroendocrine, che diventano deleterie quando si è cronicamente stressati, ed eliminare il cortisolo senza eliminare gli eventi stressanti che lo aumentano non è garanzia di risoluzione dei problemi causati dal suo eccesso, queste terapie sono infatti molto efficaci perchè vanno a risolvere il problema alla radice, e la riduzione del cortisolo è la conferma di questo rimodellamento psiconeuroendocrino.

L’aspetto psicologico è spesso poco considerato in ambito fitness o composizione corporea e cortisolo, si va spesso a ricercare l’integratore magico che promette di ridurre il cortisolo con l’illusione di poter avere chissà quale effetto, nonostante i pochi che hanno un’influenza in questo caso non hanno dimostrato modifiche nella composizione corporea… 

Conslusioni 

Il cortisolo è un ormone con una reputazione generalmente negativa, quando in realtà è solo il risultato di una complessità di fenomeni psicofisici che possono essere positivi o negativi. Come molte altre cose, il suo eccesso o carenza è dannoso, talvolta letale, è necessario quindi far sì che rimanga in equilibrio per garantire la salute psico-fisica.

Riassumendo:

• Viene secreto in seguito a stress psicofisici di ogni genere (restrzione calorica, glucidica, traumi, infezioni…)
• La sua presenza è vitale per mantenere la glicemia, è infatti un ormone iperglicemizzante
• Ha effetti anti-infiammatori, antiproliferativi, catabolici su tessuti e macronutrienti, in particolari condizioni anaboliche (con insulina)
• Il suo eccesso ha ripercussioni sulla salute cardiovascolare, metabolica e psicologica
• Anche chiamato l’ormone dello stress non a caso
• La depressione, l’ansia, lo stress cronico sono caratterizzati da livelli più alti di cortisolo, che può essere ridotto con una adeguata terapia 

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